西汉末年，王莽篡位，中原骚乱，匈奴乘机统治西域，各族人民不堪敛税重苛的虐待，向东汉武帝请求3次，18国国王以送儿子到洛阳学习当人质真诚誓言。要求内属中原，刘秀在立足未稳之时，十分不情愿地将西域都护府迁往龟兹 乾城（今新和县境内）。
汉代西域最高军政长官。西汉时，都护为加于其他官号上的职称，多以骑都尉领其职，秩比二千石；东汉时为单任官职。武帝、昭帝时常在渠犁、轮台屯田，置使者校尉领护，以供应往来使者。宣帝地节二年（前68），遣侍郎郑吉屯田渠犁，与匈奴争车师，有功，迁卫司马，使护鄯善以西“南道”诸国。至神爵二年（前60），匈奴日逐王降汉，使郑吉发兵迎之，“北道”亦通，遂以郑吉为骑都尉，兼护车师以西“北道 ”诸国。因总领南北两道，故号都护。都护之置始于此。西汉时，都护治乌垒城（今新疆轮台东北），与渠犁田官相近，屯田都尉属都护。都护开幕府。属官有副校尉，秩比二千石；丞一人；司马、侯、千人各两人。都护职在统领大宛（今苏联费尔干纳盆地）及其以东城郭诸国兼督察乌孙（伊犁河流域）、康居（今锡尔河中游地带）等行国，颁行朝廷号令；诸国有乱，得发兵征讨。乌孙与汉结姻，故尤亲倚都护。
自郑吉至王莽时，连置都护不绝，前后凡十八人，姓名见于史册的有十人。宣帝时有郑吉，元帝时有韩宣、甘延寿，成帝时有段会宗、韩立、廉褒、郭舜，平帝时有孙建、但钦，新莽时有李崇。至新莽末（公元23年左右），西域乱，李崇没于龟兹，遂罢都护。东汉光武帝建武二十一（公元45），西域十八国请复置都护，光武帝不许。明帝永平十七年（公元74），始以陈睦为都护。次年，焉耆、龟兹叛，共攻杀陈睦，遂罢都护。和帝永元三年（公元91），将兵长史班超平定西域，遂以班超为都护，驻龟兹境它乾城（今新疆库车附近，其址未详）。十四年，班超还洛阳，继任者有任尚、段禧。安帝永初元年（107），西域乱，征禧还，自此不复置都护。至延光二年（123），以班超为西域长史，复平西域，遂以长史行都护之职。
汉朝设立的西域最高行政军事长官。西汉宣帝第二年（公元前68年）派侍郎郑吉屯田渠黎（今新疆尉黎一带），与匈奴争夺东师，使护卫鄯善以西“南道”诸国安全。至神爵二年（前60年），匈奴逐日归降汉朝，郑吉派兵迎之，宣帝又命郑吉监护车师西北方（北道）各国的安全，因总领两道，遂号都护，此后“都护”就成为西汉派驻西域的最高长官的正式官名。西域都护官秩二千石，相当内地郡守，其下设副校尉、丞、司马等属吏。西域都护的设置，保证了丝绸之路的畅通，加强了民族间的团结和经济文化交流，标志西域正式归属中央政权。同时，因其在当地实行屯田政策，也在一定程度上促进了西域农业生产的发展。王莽时期撤除，东汉或设或撤，安帝永初元年（107年）撤除。
唐代初年，唐朝军队在消灭回纥、突厥势力时，向触角伸向西域，除高昌不服统治被消灭以外，西域各国均臣服唐朝政府。不久西域统治交由安西都护府及北庭都护府进行处理，在西域设立了完备的行政体系，将西域划归陇右道，并设立安西四镇作为西域地区的主要城市，唐玄宗开元年间曾设立碛西节度使，统辖安西、北庭两大都护府，自此新疆地区成为唐朝的一部分。安史之乱后，唐朝无力控制西域，西域再次出现半独立政权。直到元朝、明朝以及1759年清朝乾隆时期，中国再次控制了相当于西域的地区，并且于清朝后改名为新疆。从此新疆成为中国的行政区划之一。
1206年，蒙古族杰出领袖铁木真建立蒙古汗国，被尊奉为“成吉思汗”（“拥有四海的君主”）。不久，成吉思汗率军进入新疆，把他征服的地方分封给次子察哈台，建立四大汗国之一的察哈台汗国。四大汗国中，元帝国即元朝居于宗主国地位，元朝皇帝被尊为“大汗 ”。与此同时，唐朝后期（9世纪中期）起从蒙古高原西迁到今天新疆地区的回鹘人的一支高昌回鹘，除了已经与当地原住民（属于白色人种）以及部分吐番人、契丹人融合，并于10世纪起改信伊斯兰教并译为“畏兀儿”之外，如今又吸收了蒙、汉、藏等民族成份，逐渐发展为近代维吾尔族。14世纪初期，察哈台汗国开始分裂为东、西两部。东部包括喀什、吐鲁番一带；西部以撒马尔罕为中心，统治帕米尔高原以西地区。今天的新疆绝大部分地区在东察合台汗国统治之下。
明朝建立后，西域即今新疆仍然在东察合台汗国统治之下。明朝中叶，东察合台汗国演变为叶尔羌汗国（1514－1678年），直到清朝初年才被由瓦剌演变而来的漠西蒙古所灭。所以，明朝时期，西域地区并没有直接归明朝中央政权管辖，但却在我国境内的少数民族蒙古族的一支统治之下。
众所周知，元朝设置宣政院管理西藏地区军政要务，这是西藏正式纳入我国版图的开始。元朝还在西藏直接建立地方军政机构，名为“宣慰使司都元帅府”，隶属于宣政院，并驻有军队，进行人口调查，派遣繇役，征收赋税。
明代称西藏为“乌斯藏”。洪武时，明朝在西藏设立两个都指挥使司，即乌斯藏都指挥使司及朵甘卫都指挥使司，又设有指挥使司、宣慰使司、招讨使司、万户府、千户所等机构，综理军民事务。永乐时，明朝还修了从雅州（今四川雅安）到乌斯藏的驿道，设置了驿站，大为便利了西藏与内地的交通。西藏盛行喇嘛教，喇嘛教分为许多派别，其中主要是红教和黄教。红教最先兴起，在元代势力很盛，成为西藏最大的教派。明朝永乐年间，青海藏族僧侣宗喀巴在西藏另创黄教。黄教兴起以后，红教就逐渐衰落下去。永乐时，宗喀巴的弟子释迦也失来京朝见，被封为“大国师”。宣德时，释迦也失再度来京，又被封为“大慈法王”，所以西藏不但从元朝起就是我国的正式领土，实行有效的统治，而且明朝时对西藏的管辖还进一步加强了。
元朝被推翻以后，元朝皇族退回蒙古草原，起初仍保持元朝国号，继帝位者仍称皇帝，历史上叫作“北元”。明朝初年，蒙古分裂为鞑靼、瓦剌和兀良哈三大部。鞑靼部居住在今鄂嫩河、克鲁伦河以及贝加尔湖一带。瓦剌部居住在今科布多河、额尔齐斯河和准噶尔盆地一带。兀良哈部居住在今兴安岭以东，松花江以西，呼伦湖以南，西剌木伦河以北。兀良哈部在洪武时归附明朝，明太祖朱元璋在其居地设置朵颜、福余、泰宁三卫指挥使司，任用其首领为指挥使。又封儿子朱权为宁王，镇守大宁，以控制兀良哈三卫。永乐七年（1409年），明政府设置奴儿干都指挥使司（简称奴儿干都司）管辖黑龙江、松花江、乌苏里江流域及库页岛的广大地区。从永乐九年（1411年）至宣德八年（1433年），明成祖及宣德皇帝先后派遣太监亦失哈等多次巡视奴儿干地区，并在特林修建永宁寺，先后立有《敕修永宁寺记》和《重建永宁寺记》两块石碑，记述了奴儿干都司创建的经过及亦失哈等来此巡视的情形。可见明朝对于东北地区也一直进行着管辖的。